**2型糖尿病（T2DM）与骨质疏松的关联**

2型糖尿病（T2DM）是一种在全球范围内高发的代谢性疾病，常常导致患者出现骨质疏松（diabetic osteoporosis），这是由于骨量减少、骨微结构破坏及骨折风险增加所导致的。骨质疏松的主要原因在于成骨细胞功能受到损害。然而，目前尚未完全阐明T2DM引起成骨细胞功能障碍的分子机制，这对于有效治疗策略的发展构成了障碍。

近日，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》（IF=143）期刊发表了一篇题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文。该研究系统探讨了SIRT3通过调节线粒体质量控制逆转T2DM骨质疏松的机制，并探索了基于此机制的新型治疗策略。

研究发现，T2DM患者常伴有骨质疏松，主要表现为骨微结构破坏和骨形成能力下降。近年来，越来越多的证据表明线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发生密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）是细胞选择性清除损伤或衰老线粒体的过程，以保持线粒体的稳态并防止细胞损伤。当线粒体受到如氧化应激或膜电位丧失等刺激时，细胞会激活线粒体自噬，将受损的线粒体封装进自噬小体并运送至溶酶体进行降解，从而避免有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能异常。

在此研究中，PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，泛素连接酶）通路被确定为典型的线粒体自噬调控通路，主要负责识别和标记损伤的线粒体并促进其降解。当线粒体受损时，PINK1会积累于线粒体外膜上，并招募PRKN以启动线粒体自噬反应。

SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶，它影响细胞的能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化。以往的研究显示，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥重要作用。

此次研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为了解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了崭新的视角。

研究表明，在通过高脂饮食和链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型中，观察到显著的骨量减少和骨微结构破坏。这些小鼠及经过高糖处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2和COL1A1）的表达显著下调，同时它们的矿化能力也明显降低。透射电镜结果显示，T2DM小鼠的成骨细胞中线粒体结构异常，结合膜电位下降和活性氧（ROS）积累，进一步发现PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受到抑制。

在体外实验中，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达可以有效恢复高糖处理诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞的分化与矿化能力。这些结果显示，激活SIRT3能够促进线粒体自噬，并改善MC3T3-E1细胞的成骨细胞功能。

在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达显著改善了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复成骨细胞功能，同时还观察到骨形成速率（MAR）的显著提高。

研究进一步发现，SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其核转位，增强其对Prkn基因启动子的结合能力，从而上调PRKN表达，恢复线粒体自噬。这一发现阐明了SIRT3在调节成骨细胞线粒体稳态方面的关键机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。

在此强调，Z6·尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的创新与发展，欢迎各界合作共同探讨解决方案。